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乳腺癌肿瘤切除后的愈合过程与癌细胞扩散之间存在联系,自身压力较大的小白鼠癌细胞扩散速度

所以患癌的朋友们千万不要给自己太大的压力,如果压力太大,寿命反而会更加减少。保持乐观开朗的心态,反而能让身体越来越好,治愈癌症也并不是不可能的事。

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麻省理工学院的一项新研究发现,乳腺癌肿瘤切除后的愈合过程与癌细胞扩散之间存在联系,手术切除乳腺癌患者的肿瘤可能导致癌症扩散,而使用阿司匹林可能能够阻止其扩散,预防乳腺癌复发。

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▲本研究的模型(图片来源:《Nature Cell Biology》)

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“结合起来,结果显示出了一幅非常清晰的图景:通过激活Notch1,癌细胞以多种方式促进其在体内的扩散,促使内皮细胞重编程以为我所用,”文章通讯作者Andreas
Fischer教授总结道:“因此,我们想知道是否可以打破这一灾难性的机制。”

压力往往造成癌细胞的迅速扩散,也造成患者的寿命减少。而相较于性格活泼开朗的病人来说,他们却反而能康复起来。

重要的是,这项在小鼠中做出的发现,对于人类或许也有借鉴意义。研究人员们在215名具有转移风险的乳腺癌患者中发现,肿瘤中IL-1β表达水平较高的患者,相对预后也更佳。为此,科学家们期待能好好利用这一发现,将0.02%的次级肿瘤形成风险,降低到0%!

这些发现与先前对抗炎药物在阻止癌细胞扩散方面的有效性的研究结果一致↓

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研究参与者、该大学药剂学研究所肿瘤生物学家艾丽卡·斯隆指出,研究最关键的发现是压力能够加速肿瘤的扩散,承受压力的小鼠体内肿瘤的扩散速度比控制组小鼠快了6倍。

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>>研究癌症与阿司匹林之间关系的哈佛大学胃肠病专家Andrew
Chan的一项类似的研究表明,阿司匹林可能比抗炎药物更有效地阻止癌细胞的生长。

原出处链接 

专家对患有乳腺癌的小白鼠进行了观察,发现一个神奇的情况。自身压力较大的小白鼠癌细胞扩散速度,比无压力的小白鼠增加了六倍。其实,在人类身上也是一样的。

我们知道,乳腺癌是妇女的严重健康危机。据估计,在研究人员所在的澳大利亚,每天都有8名女性因为乳腺癌去世。其中的重要原因,就是在于乳腺癌的转移——这是因为转移之后,现有疗法的效果就会大打折扣。

以前,有些医生在手术后不愿意开出抗炎药物,因为它们会导致出血问题,但是今天有了控制这些副作用的方法。

由受体蛋白Notch介导的信号通路是相邻细胞之间信息交换的重要机制。Notch信号通路调控着从线虫、昆虫到人的胚胎发育中的器官形成过程。在成人体内中,Notch还具有调节血液干细胞增殖和分化的功能。

专家通过研究压力信号对小鼠癌细胞扩散进程的影响,同时考察压力因素如何影响癌症治疗效果。实验证明,小白鼠在压力下,寿命大大缩减。

总结来看,研究人员们提出了这样一个简洁的模型——体内的肿瘤中,许多细胞会脱离出来,前往全身各处,寻找适合转移的沃土。但原生的肿瘤同时也会刺激到免疫系统,产生炎症反应。而分散于各处的癌细胞在免疫系统与免疫细胞的活跃下,会被“冻结”起来,无法继续生长。这样一来,它们也就无法顺利成为新的肿瘤了。

Weinberg表示,免疫系统对扩散细胞的控制仅仅是机体防止肿瘤生长的一种机制,这是探索这种机制在肿瘤学中潜在重要性的重要第一步,他也会继续寻找和研究其他机制。

****文章通讯作者Andreas
Fischer教授**(图片来源**:德国癌症研究中心官网****

“当这些细胞刚刚落地,但还没有成为新的肿瘤时,它们是很脆弱的,”本研究的通讯作者之一Christine
Chaffer教授说道:“它们正处于一个中间态,还没有最终成型。这个时候,免疫系统就能进行干预。”

麻省理工学院的生物学家Robert
Weinberg花了数年的时间研究癌症的传播,他表示,这不是真正的手术,而是手术后的伤口反应,为了使得伤口愈合,免疫系统触发细胞移动到新的位置并分裂,并且促进新血管的生长。这种炎症反应阻断了免疫系统对于远离肿瘤部位的癌细胞的抑制机制,由此它们生长并成为了新的更危险的肿瘤。

令人惊讶的是,患肿瘤小鼠中的Notch1活化不限于肿瘤中的血管内皮细胞,而是也出现在肺部的内皮细胞。肿瘤似乎能释放某种信号物质,为其向下一个潜在病灶的转移做好准备。

▲本研究的通讯作者Christine Chaffer教授与Sandra McAllister教授

导 读

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这又是什么原理呢?研究人员们对小鼠的肺部组织进行了进一步的分析,发现在接受癌细胞注射的时候,体内是否已经有了肿瘤,会对基因表达模式带来显着的影响。如果小鼠体内已经长了肿瘤,它们与白细胞迁徙有关的信号通路就会被激活。与表达模式所一致,在这些小鼠身体里,研究人员也发现,中性粒细胞的数量是对照组的4倍!

研究人员为了研究手术后可能导致肿瘤复发的原因,就将肿瘤细胞引入了一群小鼠体内,当小鼠接受模拟手术时,即使手术部位不在注射的肿瘤细胞附近,肿瘤的大小和发病率也会急剧增加。因此,研究人员得出结论,肿瘤细胞的扩散可能是由伤口愈合过程引发。

在小鼠实验中,科学家们使用抗体阻断Notch1,发现均能够显著减少癌细胞向肺的转移。用抗体将VCAM1阻断同样也遏制了癌细胞向肺的转移,并减少了促肿瘤免疫细胞对肿瘤的浸润。

也许有人会问,难道我们就对癌细胞的转移毫无办法吗?说实话,我们的办法还真不多。我们要么依赖科学家们发明的液体活检技术,像福尔摩斯一样,在血液中寻找正在转移的癌细胞,或者是它们的DNA,给患者们提前预警,做到早发现,早治疗;要么,我们就只能利用新药研发人员带来的精确制导武器,对所有的癌细胞展开突袭,斩草除根。

图片来源于网络

血管在癌细胞的生长和扩散中起关键作用。衬在血管内壁上的内皮细胞(endothelial
cell)和癌细胞彼此紧密接触并且相互影响。最近,德国癌症研究中心(German
Cancer Research
Center)的科学家发现,激活形式的信号受体蛋白Notch1以极高的水平表达于肿瘤内的血管内皮细胞中,显著高于健康组织。此外,肿瘤内血管内皮细胞中激活Notch1的水平越高,癌症便扩散得越多,患者的预后就越差。这些结果发表在《细胞》子刊《Cancer
Cell》上。

这周,在《自然》子刊《Nature Cell
Biology》上,来自澳大利亚Garvan研究所与美国布莱根妇女医院的一支跨国团队发现,乳腺癌竟会搬起石头砸自己脚,自己防止癌症转移!一些报道称,这项研究是乳腺癌领域的一个突破,有希望让晚期乳腺癌患者度过难关。

图片来源于网络

研究者在小鼠实验中证明,癌细胞本身造成了与直接接触的内皮细胞中Notch1的活化,并以此改造血管壁的形式,为其在身体中的扩散铺平了道路。活化的Notch1在肿瘤内皮细胞中水平越高,癌细胞则越多地进入血流,并更多地向肺部转移。

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****Notch信号通路**(图片来源:《Nature Reviews
Genetics》)**

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原来,受Notch1活化的影响,内皮细胞会增加细胞粘连蛋白VCAM1的表达。这种蛋白质就像揿钮一样,使癌细胞附着到血管壁上,为其转移做好准备。此外,活化的Notch1会使得内皮细胞间衰老,造成其相互间的紧密连接变得松弛,从而增加了血管壁的通透性,使癌细胞更容易进入血流。最后,活化的Notch1还引起内皮细胞表达趋化因子,吸引来如中性粒细胞等促进肿瘤的免疫细胞。

▲体内已经有肿瘤的小鼠,不容易出现转移(图片来源:《Nature Cell
Biology》)

一般来说,乳腺癌患者在接受切除手术,去除癌性组织后的第一年,乳腺癌就会复发。而死于乳腺癌的患者大多数不是由最初的肿瘤导致的,而是由于它传播到身体的其他部位,即癌细胞扩散转移了,由此引发了其他部位的癌变。

****Notch1激活对癌细胞扩散的促进**机制(图片来源:《Cancer
Cell》)**

而这些中性粒细胞正是抑制癌症转移的关键!在另一个实验里头,科学家们想办法减少了中性粒细胞的数量。在抑制了Ly6G之后,那些体内含有肿瘤的小鼠,中性粒细胞的数量会下跌到和对照组差不多的水平。而一旦中性粒细胞的数量下降,小鼠抑制癌细胞落地生根的魔力就消失了——在小鼠的肺部,研究人员们观察到了大量癌症转移。

以前的研究将手术与随后的癌细胞扩散联系起来,但并没有找到因果关系,许多专家认为复发可能仅仅是某些患者的自然疾病进展。

早在几年前,Notch信号通路的异常就已被发现可以导致细胞癌变,例如使白细胞变成白血病细胞。在本研究中,科学家们首次证明,肿瘤微环境中的Notch活性也会对癌症发生产生影响。

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手术切除癌性组织是首推给乳腺癌患者的治疗方法之一,其被称为乳房肿瘤切除术。约有1/4的女性在接受乳房肿瘤切除术后会发现癌症复发,这些患者复发的风险在术后的前12个月至18个月内最高

“Notch是一种通用型的信号分子,这使得我们难以对其施加影响,而又不干扰其他的重要生理过程,”Andreas
Fischer教授:“不过,短期且靶向施用阻断抗体可能是抑制肿瘤扩散的有效方法。这是我们在进一步研究中探索的目标。”

可喜的是,在后续实验中,研究人员们还发现了IL-1β的其他作用。一方面,它能促进巨噬细胞的浸润。另一方面,它还能抑制“癌症种子”的分化,不让癌细胞在其他部位扎根。

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在这个精准医学的时代,一个基因、一个蛋白上的发现,都可能带来全新的癌症突破。对于长年在实验室中默默耕耘的科学家来说,这或许正是他们在科学道路上旅行的意义吧。

在确定了伤口愈合过程与癌细胞扩散之间的联系后,Weinberg的研究小组用一种名为美洛昔康的抗炎药物治疗小鼠,以观察它是否可以阻断伤口愈合的免疫抑制作用。研究发现,这种药物能够在伤口恢复过程中,保持免疫系统对癌细胞扩散的抑制作用,从而最大程度地减少复发肿瘤或根本不复发。此外,美洛昔康没有被发现阻碍了受伤小鼠的恢复过程。

但这些方法或多或少总有一点缺陷。一方面,我们可能没有及时发现癌症的转移;另一方面,抗癌药也可能留下漏网之鱼,造成隐患。如果有什么办法能像海关缉毒那样,不让任何一个企图转移的癌细胞落地生根,那就好了。

而麻省理工学院研究团队在《Science Translational
Medicine》的杂志上发表的一项研究,揭示了导致复发的免疫系统反应,并确定了可以阻止该机制并防止肿瘤复发的抗炎药物,如阿司匹林在停药期间可以阻止癌细胞的扩散。

如果要给疾病做一个排行榜,按照“恐怖度”给疾病做个排名,癌症一定能排在前几位。癌症之所以能被称为“众病之王”,并不是没有原因的。它的恐怖之处在于癌细胞能在体内疯狂生长,而且能遍地开花,出现转移。而癌症一旦转移,患者的生存率就会大幅下降,几乎相当于被宣判死刑。

>>在2012年发表的一项小型研究中,研究人员发现,手术后接受抗炎药物酮咯酸的乳腺癌患者比那些没有服用药物的患者患癌症的可能性低5倍。

有意思的是,尽管“癌症转移”这四个字被经常提及,但在乳腺癌中,它却不那么容易发生。研究人员们发现,在癌症的早期,就会有许多癌细胞脱离肿瘤,向全身各处进军,并等待时机成熟,在身体的各个部位产生新的肿瘤。但在实际上,大约只有0.02%的癌细胞会真的发展成肿瘤。剩下的99.98%,为啥就转移失败了呢?

“癌细胞被迫停留在中间态时,就不会长得很好,因此形成新肿瘤的能力也会受到极大影响,”本研究的另一位通讯作者Sandra
McAllister教授补充道:“因此原发肿瘤事实上能激活免疫系统,抑制自己的扩散。”

知道了中性粒细胞的重要性之后,这支团队退而寻找促进中性粒细胞产生的关键。通过比对基因表达模式,研究人员们发现在患癌小鼠的肺部,IL-1β的水平有显着上升。这个结果非常合理,因为IL-1β正是与中性粒细胞有关联的促炎细胞因子。

这支研究团队猜测,可能是最初的肿瘤对身体产生了某种影响,限制了癌细胞的扩散。为了检验这个想法,研究人员们做了一个实验。首先,他们在小鼠中引入了肿瘤,并在两周后,通过静脉注射癌细胞,模拟肿瘤的扩散过程。果然,一旦小鼠事先形成了肿瘤,新的癌细胞就不容易在小鼠身体里落地生根。相比之下,如果小鼠一开始接受的是安慰剂,没有在体内形成肿瘤,通过静脉注射进去的癌细胞就会各处肆虐。

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